Né en 1567 au château de Sales, près de Thorens (Haute Savoie) d'une famille de noblesse rurale, il est donc citoyen du duché de Savoie. François est envoyé à Paris pour faire ses études de droit. Il en profite pour suivre des cours de théologie. Licencié en droit, il va poursuivre sa formation à Padoue, où il passe brillamment son doctorat. Il s'inscrit au barreau de Chambéry comme avocat.

C'est l'époque où l'Église romaine, face au protestantisme et à la doctrine de la prédestination, reprend courage et se lance dans le grand mouvement de la Contre-Réforme. Après une crise religieuse personnelle, François décide de devenir prêtre. Il renonce à tous ses titres de noblesse, et à sa nomination comme sénateur du duché de Savoie.

Mgr Granier, l'évêque de Genève, réfugié à Annecy, lui confie l'évangélisation du Chablais, presque entièrement passé au calvinisme. François se rend à la forteresse des Allinges qui domine Thonon, et se lance avec ardeur dans la prédication. Il parcourt tout le territoire, à cheval, à pied  dans la neige, parfois cerné par les loups ...

Il entreprend d'écrire des lettres personnelles aux gens qu'il ne peut atteindre. Puis il fait appel à l'imprimerie pour éditer des textes qu'il placarde dans les endroits publics et distribue sous les portes. . Ces publications périodiques imprimées sont considérées comme le premier " journal " catholique du monde, et c’est pourquoi François de Sales est le patron des journalistes. Furent ainsi publiés les "Méditations", les "Épîtres à Messieurs de Thonon", et les "Controverses". Et pour toucher les illettrés, il se met à prêcher sur les places, au milieu des marchés.

Après des mois d'insuccès, il peut célébrer Noël 1596 à Thonon. Soutenu enfin par le duc de Savoie, sa mission devient alors un succès  et en deux ans le Chablais redevient catholique.